論文紹介著者

第一著者名・掲載雑誌・号・掲載年月

Saul A. Villeda／Nature, VOL 477, 90-94, 01 September 2011

文献の英文表記：著者名・論文の表題・雑誌名・巻・号・ページ・発行年（西暦）

Saul A. Villeda, Jian Luo, Kira I. Mosher, Bende Zou, Markus Britschgi, Gregor Bieri, Trisha M. Stan, Nina Fainberg, Zhaoqing Ding, Alexander Eggel, Kurt M. Lucin, Eva Czirr, Jeong-Soo Park, Sebastien Couillard-Despres, Ludwig Aigner, Ge Li, Elaine R. Peskind, Jeffrey A. Kaye, Joseph F. Quinn, Douglas R. Galasko, Xinmin S. Xie, Thomas A. Rando & Tony Wyss-Coray.
The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function. Nature, 477, 90-94 (01 September 2011)

論文解説

吸血鬼の好物は生き血ですね。彼らは若い人間の血を吸って美しさを保ち、不老不死で知的な存在として描かれています。"若い血液"を好むのには理由があるのでしょうか？実は、若返りの成分がたっぷり含まれているとか？もしそうなら、輸血で高齢の患者さんに若い人の血液が提供された場合、何かしら若返り効果が期待できそうですね。

「年寄りマウスと若いマウスの血液を共有させたら、年寄りマウスの脳が若返るかも！」
吸血鬼からヒントを得たのかは知りませんが、今から紹介する研究の出発点はとてもシンプルなものでした。

神経新生で脳の老化を食い止めろ！

人は誰でも歳を取り、次第に記憶力や思考力が低下します。記憶力や思考力は脳が司ると考えられますが、動物の脳の老いのひとつの側面として、「新しい神経細胞を生み出す(「神経新生」と言います)能力の低下」があります。「幹細胞」という名前を耳にしたことがある方は多いかと思いますが、新しい神経細胞は、神経の幹細胞つまり「神経幹細胞」が分裂することで供給されます。神経幹細胞の分裂で生まれた細胞が完全な神経細胞へと変化していき、脳のパーツとして働きます。

若い動物個体は「神経幹細胞」の働きが活発で、幼いマウスの脳内では神経新生が多くみられることが知られています。一方、大人のマウスでははるかに神経新生が少なくなります。それでも一部の神経幹細胞が働き、少量の神経細胞を生み出し続けているのです。大人の個体でこうして新たに生み出された神経細胞は、記憶の形成や保持、学習能力に関わるのではないかと考えられています^(※1)。

神経幹細胞の居場所はどこ？

脳には血管が走っていますが、脳の血管は特殊な作りになっていて、グルコースなどの栄養分を除き、血中のほとんどの成分が脳の実質へ透過できないようになっています(「血液脳関門^(※2)」と呼ばれます)。そのため、脳は「全身の循環とある程度切り離された臓器」と考えることもできます。

ところで、神経幹細胞の一部は、脳の血管の周囲に存在することがわかっていました^(※3)。血液脳関門のことを考えると、神経幹細胞をコントロールするものは、血液側より脳実質側にあるんじゃないか？と考えがちです(少なくとも私は、今まで何となくそう思っていました)。しかし、「血管の周囲」という場所は、その他の幹細胞研究から、幹細胞の機能に大きく影響を与える場所であることがわかってきました。ここから、神経幹細胞も血液・血管からの刺激を受け取って変化するのではないか？との考えが生まれます。

そこで、神経幹細胞の老化に着目し、神経幹細胞の老化と血中の因子の関係についての研究が行われました。

新しい神経細胞を生み出す効率は血の若さによる！

ここで最初に用いた手法は、非常にシンプルなものです。すなわち、若いマウスと老いたマウスを用意し、それぞれの血管を互いに縫合して、2匹のマウスの血液循環を共有させたのです^(※4)。若いマウスには老いた血が、老いたマウスには若い血が入ってきます。この状態で、それぞれのマウスの脳を観察し、新たに生まれた神経細胞の数を評価しました。すると、老いた血の流入(または若い血の流出)によって若いマウスの新生神経細胞数は減少し、若い血の流入(または老いた血の流出)によって老いたマウスの新生神経細胞数は増加しました。このことから、若い個体の血には神経幹細胞に神経新生を促す成分が含まれている、または、老いた個体の血には神経新生を抑制する成分が含まれていると考えることができます。では、血に含まれるどの成分がこの現象を引き起こしたのでしょうか？

そこで、若いマウスと老いたマウスから採血し、そこから血球成分を取り除いて、それぞれを若いマウスに与えるという実験を行いました。血液は赤血球・白血球・血小板を含む「血球」と、液体成分である「血漿」から成りますが、この実験により、効果が「血球」と「血漿」、どちらに由来するかを調べることができます。実験の結果、血球成分を除いても、老いた血には若いマウスの神経新生を抑制する効果があることがわかりました。つまり、「血漿」の中に老化促進成分がありそうです。

ボケさせる犯人を捜し出せ！

では、血漿の中のどの成分が老化を促進させるのでしょうか？

論文の筆者は、血液に含まれる「サイトカイン」と「ケモカイン」^(※5)に着目しました。これらは、免疫細胞の活性を調節したり、免疫細胞を必要な場所に集めたりするのに利用されるタンパク質です。これらのタンパク質に、"老化に伴って増加"かつ、"老いたマウスと血管の縫合を行うことで増加"するものがないかを調べてみたのです。その結果、6種類のタンパク質がこの条件を満たすものとして見つかりました。このうちCCL11というタンパク質について、さらに解析を行ってみました。CCL11は免疫に関係する分子で、ヒトの老化においても加齢に伴って血中および脳内で増加していました^(※6)。CCL11を若いマウスに注射すると、老いたマウスと血管をつないだ時と同様に、神経の新生が抑制され、学習と記憶の能力も低下しました。つまりCCL11は、「老いた血」が若いマウスの脳を「老いさせる」分子のひとつであると考えることができます。

逆に、CCL11を抑制することで、老いた脳を若返らせることができるのかもしれません。

若い人から若さをもらうなんてことが、本当に出来るなんて！

この論文でまずシンプルに驚くのは若い血に「脳の若返り」とも取れる効果があることです。今回は主に老化を促進する因子について、"血液→血漿→タンパク質→CCL11"という絞り込みを行っていますが、若いマウスに若返りを促進する因子が含まれている可能性については言及されていません。また、調査の対象になっていない血球にも一定の効果があるかもしれませんし、タンパク質以外の分子(例えばアミノ酸などの栄養分など)にも一定の効果があるのかもしれません。

「若い生き血でボケ防止」というタイトルにしてみましたが、たとえ「若い血」に本当にそのような効果があったとしても、我々が年を取ったころ、若い人と血管を縫合したり、若い生き血をどんどん注射したりしてもらえる社会制度ができることはないでしょうから、CCL11のような具体的な分子を発見しておかなければいけません。このように分子を決定してしまえば、その分子(今回ならCCL11)を抗体医薬で中和するような方策が可能になり、こちらならいくらか現実に製品化される可能性があります。

また、このようなバイオマーカー^(※7)が特定できれば、脳の変性疾患を（脳の検体ではなく）血液検査で診断できることが大きな利点になるでしょう。

若くても悪い分子を出さないように気をつけよう！

上にも書きましたが、CCL11は免疫に関係する分子です。今後は、CCL11が神経再生を抑制するメカニズムを解明することで、"免疫と記憶"というかけ離れた生理機能を橋渡しする理論が示されるかもしれません。

また、CCL11は、加齢に伴って血中に増加するだけでなく、炎症性疾患や感染症、がんなどでも増加する可能性があります。最近、炎症と神経についての研究報告がありました。それによると、高脂肪食 (カロリーの60%が脂肪由来の食事で通常食の2倍量) の摂取によって脳内で炎症が起こり、神経の損傷も起きてしまうらしいです。摂取後たった1日でですよ！マウスでの話ですが、恐ろしいですよね。

もしかしたら、こういった食生活の人はCCL11が大量に出て、若くても脳が老化し始めているかもしれませんね。こういった悪い分子が加齢で自然に増えてしまうのは仕方ないですが、普段からたくさん出さないように生活習慣にも気をつけていきたいですね。

用語解説

• ※1
  哺乳類の成体の脳の神経細胞は増えることはないと考えられていましたが、海馬と側脳室と呼ばれる部位に神経幹細胞が存在しており、ニューロンの新生を行うことが報告されています。海馬の神経幹細胞は、学習や豊かな環境下で増殖が盛んになり、またストレスを受けたり加齢によって減弱することが報告されています。
• ※2
  血液脳関門は英語でBlood Brain Barrier（略してBBB）といいます。関門とは関所、つまりそこを通る人々をチェックして出入りを制限します。このような関所が人間の体の中にもあって、体内の血液中にある物質が、勝手に大切な所（脳と生殖器）に行かないように見張っています。このうち、血液から脳に移行する物質を見張る関所のことを血液脳関門と呼んでいます。
• ※3
  成人の脳でも神経新生が側脳室の脳室下帯と海馬の顆粒細胞層下部の2カ所で起こることが明らかになっています。この両者に共通する解剖学的特徴が、脳血管系を取り囲むように位置していることから、この場所での神経新生が、血液を通して制御されている可能性が示唆されています。
• ※4
  並体結合(parabiosis)という手法を用いています。老齢動物と若齢動物の並体結合は、かなり以前から行われていた手法のようで、ラットの場合には1957年の論文があります。マウスの場合、血液系の幹細胞が骨髄だけではなく、全身の循環系にも存在していることの証明などに用いられてきました。
• ※5
  ケモカインはサイトカインの一種です。 サイトカインとは、免疫担当細胞をはじめとする各種の細胞から産生される生理活性物質の総称で、主に産生された"局所"で作用します。
• ※6
  CCL11はCC Chemokine Ligand 11の略で、リンパ球や好酸球の遊走に関わるケモカインです。炎症性疾患、自己免疫疾患、HIV-1感染なのにも重要な役割を果たし、がんの増殖や転移にも関与することが報告されています。また、CCL11の受容体とされているCCR3がミクログリアに存在していることから、ミクログリアを介した間接的な作用も持ちうると考えられています。
• ※7
  バイオマーカーは、尿や血清中に含まれる生体由来の物質で、生体内の生物学的変化を定量的に把握するための指標（マーカー）となります。 例えば、腎機能を評価するために測定する尿中に含まれるアルブミンや、肝機能の指標となる血清中のGPT、GOT等は良く知られているバイオマーカーです。 バイオマーカーはある特定の疾病や体の状態に相関して量的に変化するために、そのバイオマーカーの量を測定することで疾病の診断や効率的な治療法の確立等が可能となります。