1: Adipose tissue NAD(+) biosynthesis is required for regulating adaptive thermogenesis and whole-body energy homeostasis in mice.：今月のサイエンス：慶應義塾大学医学部・医学研究科

1: Adipose tissue NAD(+) biosynthesis is required for regulating adaptive thermogenesis and whole-body energy homeostasis in mice.

PNAS.
2019;116(47):23822-23828. DOI: 10.1073
Yamaguchi S, Franczyk MP, Chondronikola M, Qi N, Gunawardana SC, Stromsdorfer KL, Porter LC, Wozniak DF, Sasaki Y, Rensing N, Wong M, Piston DW, Klein S, Yoshino J.

筆頭著者の山口（左）、責任著者の吉野（右）
※本研究は山口（伊藤裕教授研究室）が吉野博士研究室留学中に行いました。

NAD+合成系は、老化、肥満などに伴い障害され、カロリー制限における寿命延長や健康増進に関わるサーチュインの活性制御などを介して、代謝疾患の病態生理に関与することが知られている。本研究では、2種類の脂肪細胞、すなわちエネルギーを中性脂肪として貯蔵する白色脂肪とエネルギーを消費して熱を産生する褐色脂肪に着目し、NAD+合成系のエネルギー代謝における役割を検討した。褐色脂肪ではNAD+合成系の障害により、ミトコンドリア機能、熱産生の鍵となるUCP1発現が低下した。さらに興味深いことに、環境変化に適応して褐色脂肪が適切に熱産生を行うためには、白色脂肪からNAD+-サーチュイン活性依存的に供給される遊離脂肪酸を要することを解明した（図）。また、サムエルクライン教授（慶應義塾大学招聘教授）との共同研究により、ヒト褐色脂肪の熱産生能にNAD+合成系が関与することも明らかとなった。これらの結果により、熱産生調節機構において、NAD+合成系による脂肪細胞機能の制御および脂肪組織連関の重要性が示された。現在、内科学教室伊藤裕教授を中心としてヒトにおけるNAD+合成系の賦活化がもたらす安全性、効能が検討されており、エネルギー代謝・老化関連疾患における脂肪細胞NAD+合成系の役割を検討する研究の発展が期待される。長年ご指導いただいております伊藤裕教授にこの場を借りて厚く御礼申し上げます。

（ワシントン大学医学部内科　吉野純 79回、腎臓内分泌代謝内科　山口慎太郎 84回）

2: Visualization of AMPA receptors in living human brain with positron emission tomography

Nature Medicine
2020 Feb;26(2):281-288. doi: 10.1038/s41591-019-0723-9. Epub 2020 Jan 20.
Tomoyuki Miyazaki, Waki Nakajima, Mai Hatano, Yusuke Shibata, Yoko Kuroki, Tetsu Arisawa, Asami Serizawa, Akane Sano, Sayaka Kogami, Tomomi Yamanoue, Kimito Kimura, Yushi Hirata, Yuuki Takada, Yoshinobu Ishiwata, Masaki Sonoda, Masaki Tokunaga, Chie Seki, Yuji Nagai, Takafumi Minamimoto, Kazunori Kawamura, Ming-Rong Zhang, Naoki Ikegaya, Masaki Iwasaki, Naoto Kunii, Yuichi Kimura, Fumio Yamashita, Masataka Taguri, Hideaki Tani, Nobuhiro Nagai, Teruki Koizumi, Shinichiro Nakajima, Masaru Mimura, Michisuke Yuzaki, Hiroki Kato, Makoto Higuchi, Hiroyuki Uchida & Takuya Takahashi

責任著者の高橋（左）と筆頭著者の宮﨑（右）

横浜市立大学学術院医学群生理学高橋琢哉教授、宮﨑智之准教授らの研究グループは、国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構、慶應義塾大学らとの共同研究により、脳の機能を担う最重要分子であるAMPA受容体を、ヒトの生体脳で可視化する陽電子断層撮影（Positron Emission Tomography: PET）用のトレーサー（化合物）の開発に世界で初めて成功しました。本トレーサーにより内側側頭葉てんかんの焦点領域でAMPA受容体の高集積を観察することに成功しました（図）。AMPA受容体は脳の働きを支える最重要分子であり、この分子をヒトの生体脳で可視化することにより、これまでブラックボックスであった精神・神経疾患の病態解明や、その情報を根拠にした革新的な診断・治療法の開発が飛躍的に進むと期待されます。現在このPETトレーサーを用いて、てんかん診断薬の薬事承認を目指し、横浜市立大学附属病院を主機関として、全国8施設の多施設共同で医師主導治験を行っています。同グループが2018年に同定した脳卒中後リハビリテーション効果促進薬（Edonerpic Maleate, Abe et al. Science 2018）の脳卒中患者を対象とした治験にも使用されており、機能回復のバイオマーカーとしての有効性を検証しています。また、同グループは、慶応大学精神科、福井大学、九州大学等と共同で、精神疾患患者のイメージングも行っています。

（横浜市立大学学術院医学群生理学教授高橋琢哉　00回）

図：AMPA受容体PET probeを用いた内側側頭葉てんかん患者の画像。矢印の部分が臨床的に特定されたてんかん焦点。AMPA受容体の増加が見られる。

3: Antigen-driven Selection of Antibodies Against SSA, SSB and the Centromere 'Complex', Including a Novel Antigen, MIS12 Complex, in Human Salivary Glands

Ann Rheum Dis.
first published as 10.1136/annrheumdis-2019-215862 on 14 October 2019.
Masaru Takeshita, Katsuya Suzuki, Yukari Kaneda, Humitsugu Yamane, Kazuhiro Ikeura, Hidekazu Sato, Shin Kato, Kazuyuki Tsunoda, Hisashi Arase, Tsutomu Takeuchi

左から、竹下勝、角田和之、鈴木勝也

シェーグレン症候群は唾液腺等の外分泌腺の慢性炎症により乾燥症状を起こす自己免疫疾患で、血清中で抗SSA抗体や抗セントロメア抗体(ACA)等の自己抗体が出現します。本研究は当科と口腔外科の共同研究で、唾液腺に浸潤した抗体産生細胞に着目し、患者組織中の各細胞で産生される抗体の遺伝子配列を取得し、250種以上の抗体を作成し反応性を検討しました。その結果、血清自己抗体陽性患者の唾液腺では抗体産生細胞の約1/3が抗SSA抗体やACA等の自己抗体を産生し、その親和性向上に抗原依存的な体細胞変異が強く寄与する事を見出しました。さらにACAの対応抗原を血清と組織で調べ、ACAはセントロメア領域の巨大タンパク複合体の様々な部位に対する抗体群である事を示し、その中の新規抗原「MIS12複合体」を同定しました。本研究では病変局所の液性免疫異常の成り立ちを明らかにでき、今後の病態解明につながる重要な手掛かりになると考えられます。

（リウマチ・膠原病内科　竹内勤　59回、鈴木勝也　75回、竹下勝　86回、歯科口腔外科　角田和之）

図：シェーグレン症候群患者の唾液腺に存在する抗MIS12複合体抗体産生細胞

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今月のサイエンス - 2020年03月