1: Identification of a novel arthritis-associated osteoclast precursor macrophage regulated by FoxM1：今月のサイエンス：慶應義塾大学医学部・医学研究科

1: Identification of a novel arthritis-associated osteoclast precursor macrophage regulated by FoxM1

Nat Immunol.
2019 Dec;20(12):1631-1643.
Tetsuo Hasegawa, Junichi Kikuta, Takao Sudo, Yoshinobu Matsuura, Takahiro Matsui1, Szandor Simmons, Kosuke Ebina, Makoto Hirao, Daisuke Okuzaki, Yuichi Yoshida, Atsushi Hirao, Vladimir V. Kalinichenko, Kunihiro Yamaoka, Tsutomu Takeuchi, and Masaru Ishii

筆頭著者の長谷川（左）、責任著者の大阪大学・石井優教授（右）

骨破壊を担うユニークな多核細胞である破骨細胞は、関節炎において病的な骨破壊を惹起するが、その病変の主座である「炎症滑膜」をモデルマウスにおいて詳細に解析した報告はない。本研究は、関節炎において骨浸食が起こる骨と滑膜の接合部より炎症滑膜を単離し、骨髄中には存在しないCX3CR1hiLy6CintF4/80hiI-A/I-E+のマクロファージサブセットが著明な破骨細胞分化能を有することを明らかにした。この細胞分画をArthritis-associated osteoclastogenic macrophage (AtoM)と呼称し、CX3CR1-EGFP/TRAP-tdTomatoのレポーターシステムを用いることで、AtoMと成熟破骨細胞が滑膜常在性マクロファージでなく骨髄細胞に由来すること、TNFとRANKLの共刺激により顕著に破骨細胞へ分化することが示された。網羅的トランスクリプトーム解析では、血液から滑膜へ流入したCX3CR1loLy6Chi細胞が炎症性サイトカインやVegfaを高発現する一方、AtoMは破骨細胞マーカー遺伝子を高発現しており、Foxm1が破骨細胞分化能に関与することが示された。AtoMのシングルセル解析では、約1割の細胞がさらにAcp-5、Ctsk、Atp6v0d2等の破骨細胞マーカー遺伝子を高発現しており、一個体に約800細胞存在するこの細胞集団がin situで病原性破骨細胞へ分化することが明らかになった（図）。今後、これら病原性の破骨細胞を標的とした新たな治療戦略の構築が期待される。

（リウマチ・膠原病内科／大阪大学留学中　長谷川哲雄　90回）

図：A) 関節炎における破骨細胞の分化系譜、B) AtoMのシングルセル解析でクラスターP1が破骨細胞マーカー遺伝子（Acp5、Ctsk）を高発現する（論文より改変して引用）

2: Chromosome Engineering of Human Colon-Derived Organoids to Develop a Model of Traditional Serrated Adenoma

Gastroenterology.
2019 Oct 14. pii: S0016-5085(19)41446-7.
Kenta Kawasaki, Masayuki Fujii, Shinya Sugimoto, Keiko Ishikawa, Mami Matano, Yuki Ohta, Kohta Toshimitsu, Sirirat Takahashi, Naoki Hosoe, Shigeki Sekine, Takanori Kanai1, Toshiro Sato

左から藤井正幸、川﨑健太（筆頭著者）、佐藤俊朗（責任著者）

我々の体内で生じる腫瘍は正常組織を起源とし、様々な形態変化を特徴としますが、これらはどのように生みだされるのでしょうか？我々は、患者さんから頂いた腫瘍組織を“オルガノイド”という3次元培養組織として培養皿の中で育てる研究を行い、どのようなゲノム異常がユニークな腫瘍組織形態に関わるかを研究してきました。今回、鋸歯状腺腫（TSA）と呼ばれる特徴的な組織像を示す大腸腫瘍に注目しました。今回の研究で最も困難であった部分は、TSAが大腸腫瘍としては珍しい染色体転座を特徴とすることでした。これまでのCRISPR/Cas9ゲノム編集技術では遺伝子破壊を得意としてきましたが、ヒト組織幹細胞での染色体編集の成功は報告がありません。技術の最適化を通し、TSAに認められるBRAF変異とRSPO2/3の融合遺伝子の人工導入に成功しました。しかし、人工的な腫瘍と本物のTSAとは異なる組織像を示しました。我々は、臨床サンプルの再検討の結果得られたBMPシグナルを抑制するGremlin1を強制発現することで、TSAに近い組織像の誘導に成功しました。本技術は今後正常細胞から発するPrecise disease modelingの先駆けとなる研究と考えられ、様々な疾患でゲノム・染色体編集による疾患原因の解明の礎となることが期待されます。

（内科学（消化器）　川﨑　健太　90回、オルガノイド医学　佐藤俊朗　76回）

図：本成果がGastroenterology紙の表紙に採択されました。イラストは我々が再現した正常大腸上皮から鋸歯状腺腫に至る形成モデルを表しています。

その他の掲載論文

1: Ropinirole, a New ALS Drug Candidate Developed Using iPSCs.

Trends Pharmacol Sci.
2020 Jan 8. pii: S0165-6147(19)30274-3.
Okano H, Yasuda D, Fujimori K, Morimoto S, Takahashi S.

2: Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial.

Lancet Oncology.
2019;20(11):1506-1517. DOI: 10.1016/s1470-2045(19)30626-6
Kato K, Cho BC, Takahashi M, Okada M, Lin CY, Chin K, Kadowaki S, Ahn MJ, Hamamoto Y, Doki Y, Yen CC, Kubota Y, Kim SB, Hsu CH, Holtved E, Xynos I, Kodani M, Kitagawa Y.

3: Prognostic index for patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia who underwent hematopoietic cell transplantation: a KSGCT multicenter analysis.

Leukemia.
2019;33(11):2610-2618. DOI: 10.1038/s41375-019-0494-9
Tachibana T, Kanda J, Ishizaki T, Najima Y, Tanaka M, Doki N, Fujiwara S, Kimura S, Onizuka M, Takahashi S, Saito T, Mori T, Fujisawa S, Sakaida E, Matsumoto K, Aotsuka N, Goto M, Watanabe R, Shono K, Usuki K, Tsukada N, Kanamori H, Kanda Y, Okamoto S.

4: p63 is a cereblon substrate involved in thalidomide teratogenicity.

Nature Chemical Biology.
2019;15(11):1077-+. DOI: 10.1038/s41589-019-0366-7
Asatsuma-Okumura T, Ando H, De Simone M, Yamamoto J, Sato T, Shimizu N, Asakawa K, Yamaguchi Y, Ito T, Guerrini L, Handa H.

5: A VEGF receptor vaccine demonstrates preliminary efficacy in neurofibromatosis type 2.

Nature Communications.
2019;10. DOI: 10.1038/s41467-019-13640-1
Tamura R, Fujioka M, Morimoto Y, Ohara K, Kosugi K, Oishi Y, Sato M, Ueda R, Fujiwara H, Noji S, Oishi N, Ogawa K, Kawakami Y, Ohira T, Yoshida K, Toda M.

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今月のサイエンス - 2020年02月