1: Multi-dimensional analysis identified rheumatoid arthritis-driving pathway in human T cell.：今月のサイエンス：慶應義塾大学医学部・医学研究科

1: Multi-dimensional analysis identified rheumatoid arthritis-driving pathway in human T cell.

Ann Rheum Dis.
2019 Jun 5. pii: annrheumdis-2018-214885. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214885.
Takeshita M, Suzuki K, Kondo Y, Morita R, Okuzono Y, Koga K, Kassai Y, Gamo K, Takiguchi M, Kurisu R, Mototani H, Ebisuno Y, Yoshimura A, Takeuchi T.

筆頭著者の竹下（左）、鈴木（右）

関節リウマチは、本来外敵から体を守るはずの免疫系が関節内で活性化し、関節の骨や軟骨が壊れてしまう病気です。本研究では、関節リウマチの病態の中心的な役割を担っているとされるT細胞に着目し、非常に多くの患者さんから血液や関節液の臨床検体を頂き、T細胞の量的、質的な変化を詳細に解析しました。私達は関節リウマチ患者さんの末梢血で増加しているサブセット（Effector memory Tfh細胞、CD8-Temra細胞）や疾患活動性に伴って変動するサブセット（Effector memory Th17細胞、Effector memory Tfh細胞）を特定しました。また、それぞれの細胞が発現している遺伝子を解析し、病変局所のT細胞が最も活性化・分化して様々なサイトカイン等の免疫関連分子を発現している事、末梢血でも治療前の関節リウマチの患者さんではそれらの分子群が高発現している事、それらの多くは治療後に改善する事を明らかにしました。私達が見つけたT細胞サブセットや遺伝子群は関節リウマチの病態の形成に重要な役割を果たしていると考えられ、今後はこれらの標的に対する新たな治療薬の開発が期待されます。

（リウマチ・膠原病内科　竹内勤　59回、鈴木勝也　75回、竹下勝　86回）

関節リウマチのT細胞の詳細解析（慶應義塾大学病院KOMPASから許可を得て転載）

2: Plasmacytoid dendritic cells protect against immune-mediated acute liver injury via IL-35.

JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION,
129 (8):3201-3213;10.1172/JCI125863 AUG 1 2019
Koda, Y; Nakamoto, N; Chu, PS; Ugamura, A; Mikami, Y; Teratani, T; Tsujikawa, H; Shiba, S; Taniki, N; Sujino, T; Miyamoto, K; Suzuki, T; Yamaguchi, A; Morikawa, R; Sato, K; Sakamoto, M; Yoshimoto, T; Kanai, T

左から中本、幸田（筆頭著者）、金井教授（責任著者）

急性肝不全（劇症肝炎）は、宿主の免疫応答を介して急激に肝細胞が破壊される致死率が高い肝疾患で、肝移植以外に有効な治療法は少ない。我々のグループは本疾患の病態に寄与する免疫細胞を同定するために、急性肝不全肝不全患者の肝臓および血液中の免疫細胞の種類を解析し、樹状細胞の一種である「形質細胞様樹状細胞」が顕著に減少していることを発見した（図1上段）。さらに、遺伝子改変技術により形質細胞様樹状細胞を欠損させたマウスに急性肝炎を発症させると病態が悪化すること、また急性肝炎を発症させたマウスに骨髄細胞から大量培養した形質細胞様樹状細胞を移植すると病態が改善することから、形質細胞様樹状細胞が急性肝炎に対して保護的に機能することを明らかにした。病態を改善させる免疫学的機序として、形質細胞様樹状細胞が、制御性T細胞により産生される抑制性サイトカインIL-35を増加させることで、TH1細胞およびその産生する肝炎悪化因子IFN-γを抑制していることを明らかにした（図1下段）。本成果は、内科的に有効な治療法が少ない急性肝不全に対する新たな治療法や診断薬の開発につながることが期待される。

（消化器内科　中本伸宏　77回）

図1

その他の掲載論文

1: Extracellular Vesicle-Contained eNAMPT Delays Aging and Extends Lifespan in Mice

CELL METABOLISM,
30 (2):329-+; 10.1016/j.cmet.2019.05.015 AUG 6 2019
Yoshida, M ; Satoh, A; Lin, JB; Mills, KF; Sasaki, Y; Rensing, N; Wong, M; Apte, RS; Imai, SI

2: IMP dehydrogenase-2 drives aberrant nucleolar activity and promotes tumorigenesis in glioblastoma.

NATURE CELL BIOLOGY,
21 (8):1003-+; 10.1038/s41556-019-0363-9 AUG 2019
Kofuji, S; Hirayama, A; Eberhardt, AO; Kawaguchi, R; Sugiura, Y; Sampetrean, O; Ikeda, Y; Warren, M; Sakamoto, N; Kitahara, S; Yoshino, H; Yamashita, D; Sumita, K; Wolfe, K; Lange, L; Ikeda, S; Shimada, H; Minami, N; Malhotra, A; Morioka, S; Ban, YL; Asano, M; Flanary, VL; Ramkissoon, A; Chow, LML; Kiyokawa, J; Mashimo, T; Lucey, G; Mareninov, S; Ozawa, T; Onishi, N; Okumura, K; Terakawa, J; Daikoku, T; Wise-Draper, T; Majd, N; Kofuji, K; Sasaki, M; Mori, M; Kanemura, Y; Smith, EP; Anastasiou, D; Wakimoto, H; Holland, EC; Yong, WH; Horbinski, C; Nakano, I; DeBerardinis, RJ; Bachoo, RM; Mischel, PS; Yasui, W; Suematsu, M; Saya, H; Soga, T; Grummt, I; Bierhoff, H; Sasaki, AT

3: Effect of Filgotinib vs Placebo on Clinical Response in Patients With Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis Refractory to Disease-Modifying Antirheumatic Drug Therapy: The FINCH 2 Randomized Clinical Trial.

JAMA-JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION,
322 (4):315-325; 10.1001/jama.2019.9055 JUL 23 2019
Genovese, MC; Kalunian, K; Gottenberg, JE; Mozaffarian, N; Bartok, B; Matzkies, F; Gao, J; Guo, Y; Tasset, C; Sundy, JS; de Vlam, K; Walker, D; Takeuchi, T

4: Comprehensive evaluation of non-hybrid genome assembly tools for third-generation PacBio long-read sequence data

BRIEFINGS IN BIOINFORMATICS,
20 (3):866-876; 10.1093/bib/bbx147 MAY 2019
Jayakumar, V; Sakakibara, Y

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今月のサイエンス - 2019年10月