今月のサイエンス

Science.
2016 Jul 15;353(6296):295-9.
Jonathan Elegheert, Wataru Kakegawa, Jordan E. Clay, Natalie F. Shanks, Ester Behiels, Keiko Matsuda, Kazuhisa Kohda, Eriko Miura, Maxim Rossmann, Nikolaos Mitakidis, Junko Motohashi, Veronica T. Chang, Christian Siebold, Ingo H. Greger, Terunaga Nakagawa, Michisuke Yuzaki,* A. Radu Aricescu* (*:共同責任著者)

近年、さまざまな精神疾患がシナプスの障害に起因する「シナプス病」であるという概念が提唱されています。興奮性シナプスでは、神経伝達物質であるグルタミン酸のみでなく、免疫系の「補体」に似た分子群（補体ファミリー分子）も放出されます。これまで当研究室では、海馬シナプスから放出されるC1ql2およびC1ql3や、小脳シナプスから放出されるCbln1がシナプス後部のグルタミン酸受容体とシナプス前部のNeurexinに同時に結合し三者複合体を形成することを報告してきました。今回、私たちは、英国Oxford大学のAricescu博士との共同研究により、Neurexin-Cbln1-デルタ2グルタミン酸受容体から成る三者複合体の立体構造を初めて解き明かしました。その結果、Cbln1はシナプス前部とシナプス後部を繋ぎとめる「接着剤」として働き、シナプスを形成・維持するとともに、シナプス後部のグルタミン酸受容体の機能そのものを調節して記憶・学習過程を制御することが明らかになりました（図参照）。このような三者複合体は、シナプスの架け橋として小脳以外の脳部位にも存在しています。従って、今回の知見はあらゆる脳領域で働く補体ファミリー分子の普遍的なシナプス制御機構の理解を深め、さらにはシナプス病への新しい治療戦略の開発に繫がるものと期待されます。

（医学部生理学柚﨑研究室　掛川渉76相当）

Nature.
2016 Jun 6;534(7607):407-11. doi: 10.1038/nature17988.
Fox Raymond G., Lytle Nikki K., Jaquish Dawn V., Park Frederick D., Ito Takahiro, Bajaj Jeevisha, Koechlein Claire S., Zimdahl Bryan, Yano Masato, Kopp Janel L., Kritzik Marcie, Sicklick Jason K., Sander Maike, Grandgenett Paul M., Hollingsworth Michael A., Shibata Shinsuke, Pizzo Donald, Valasek Mark A., Sasik Roman, Scadeng Miriam, Okano Hideyuki, Kim Youngsoo, MacLeod A. Robert, Lowy Andrew M., Reya

今回のNature論文は、生理学教室・岡野研（芝田晋介、矢野正人（現・新潟大学）、岡野栄之）と癌幹細胞研究で有名なUC San DiegoのTannishtha Reya 博士との共同研究成果であります。本論文では、 岡野らが20年以上前に同定し、幹細胞の自己複製を担っているRNA結合蛋白質であるMusashi1, Musashi2が、ともに膵癌の発生に重要な役割を担っており、Musashi1, Musashi2を可視化するGFPレポーターにより、膵癌の幹細胞を可視化及び分離することが可能となり、Musashi陽性細胞が、抗がん剤のgemcitabine耐性の癌幹細胞であることを明らかにしました。また、膵癌を発生するトランスジェニックマウスモデルを、岡野研で作成したMusashi1ノックアウトマウスと掛け合わせると、膵癌は退縮しましたので、Musashiが積極的に癌幹細胞の性質を誘導していることが判りました。更に、岡野研では、HITS-CLIP法という方法で、膵癌細胞内でMusashi1が結合しているRNA分子としてHGFの受容体のc-MET やエピジェネティックな遺伝子発現調節を担うBRD4やHMGA2のmRNAを同定しました。BRD4は、抗癌剤の分子標的ともなっている分子であり、細胞癌化と関連した遺伝子の発現異常がMusashi1高発現細胞の癌化を起こしているものと考えられました。今後、Musashi1を標的とした抗癌剤の開発が期待されるところです。

（生理学教室　岡野栄之　65回）

Brain.
2016 Jun 30. pii: aww161.
Gen Shiihashi, Daisuke Ito, Takuya Yagi, Yoshihiro Nihei, Taeko Ebine, Norihiro Suzuki

CELL STEM CELL,
18 (6):749-754; 10.1016/j.stem.2016.04.001 JUN 2 2016
Yamada Mitsutoshi, Emmanuele Valentina, Sanchez-Quintero Maria J., Sun Bruce, Lallos Gregory, Paull Daniel, Zimmer Matthew, Pagett Shardonay, Prosser Robert W., Sauer Mark V., Hirano Michio, Egli Dieter