学位
| 1983年 | 情報処理技術者資格取得 |
|---|---|
| 1985年 | 医師免許取得 |
| 1985年 | ECFMG（米国海外医学部卒業認定資格）取得 |
| 1993年 | 医学博士（自治医科大学） |
主な研究領域
記憶・学習、シナプス可塑性、シナプス形成、小胞輸送、神経細胞死
略歴
| 1985年3月 | 自治医科大学医学部卒業 |
|---|---|
| 1985-1989年 | 大阪府立総合医療センター・大阪府衛生部・技官 |
| 1989-1993年 | 自治医科大学大学院博士課程 |
| 1992-1993年 | 日本学術振興会・特別研究員 |
| 1993-1995年 | 米国ロッシュ分子生物学研究所・HFSP長期海外研究員 |
| 1995-2002年 | 米国セントジュード小児研究病院・助教授 |
| 2002-2003年 | 米国セントジュード小児研究病院・准教授 |
| 2003年- | 慶應義塾大学医学部・生理学教室教授 |
| 2021年- | 慶應義塾大学大学院・医学研究科委員長 |
受賞・特許
| 2013年4月 | 文部科学省 文部科学大臣 科学技術賞 |
|---|---|
| 2012年6月 | 公益信託 時実利彦記念脳研究助成基金 時実利彦記念賞 |
| 2005年 | 北里賞 |
研究内容
私たちの脳は視覚情報、聴覚情報、運動機能などそれぞれの機能を発揮する神経回路網によって成り立っています。神経回路網は、約1000億個の神経細胞が、それぞれお互いに「シナプス」という結び目によって繋がることによって形成されます。それぞれの神経細胞には平均して1万個ほどのシナプスがありますので、シナプスの数は1000兆個に達するとされています。このようなシナプスは一体どのようにして形成されるのでしょうか？最近の研究成果の結果、シナプスは遺伝情報に基づいて形成されるのみではなく、生後の環境因子や経験・学習によって生涯に亘って機能的にも形態的にも変化を受け続けます。シナプスこそが、私たちヒトをヒトたらしめる根源です。実際、近年の研究成果によって、うつ病・統合失調症などの精神疾患や、自閉スペクトラム症などの発達障害、さらにアルツハイマー病を初めとする認知症などの神経疾患は「シナプス病」であると考えられています。
神経活動に応じて、シナプスでの信号伝達の効率が長期間上昇する現象（長期増強：Long-term potentiation (LTP)）や低下する現象（長期抑圧：Long-term depression (LTD)）が知られています。このような変化こそが、短期から中期記憶（ヒトの場合は時間～日の単位）の実体と考えられています。一方、より長期の記憶（月～年）は、シナプスそのものが新しく形成されたり消滅したりされるような形態的な変化によって担われていると考えられています。私たちの研究室では、この2つの現象：①シナプスの機能的な変化（LTP/LTD）、②シナプス形成・維持・除去といった形態的な変化、が一体どのような分子機構によって担われ、個体レベルでの神経回路や行動の変化にどのように関与するのかを解明することを目指しています。
シナプスがどのように機能的に変化し、あるいはシナプスがどのように形成され、維持され、そして失われていくのか、という過程を解明することは、シナプス異常に原因をもつさまざまな精神・神経疾患や発達障害の病態を理解し、新しい治療法を開発するためにはとても重要です。以下のような様々な発展が考えられます。
神経活動に応じて、シナプスでの信号伝達の効率が長期間上昇する現象（長期増強：Long-term potentiation (LTP)）や低下する現象（長期抑圧：Long-term depression (LTD)）が知られています。このような変化こそが、短期から中期記憶（ヒトの場合は時間～日の単位）の実体と考えられています。一方、より長期の記憶（月～年）は、シナプスそのものが新しく形成されたり消滅したりされるような形態的な変化によって担われていると考えられています。私たちの研究室では、この2つの現象：①シナプスの機能的な変化（LTP/LTD）、②シナプス形成・維持・除去といった形態的な変化、が一体どのような分子機構によって担われ、個体レベルでの神経回路や行動の変化にどのように関与するのかを解明することを目指しています。
シナプスがどのように機能的に変化し、あるいはシナプスがどのように形成され、維持され、そして失われていくのか、という過程を解明することは、シナプス異常に原因をもつさまざまな精神・神経疾患や発達障害の病態を理解し、新しい治療法を開発するためにはとても重要です。以下のような様々な発展が考えられます。
・どうして一定の学習は幼児期のみに成立するか（三つ子の魂百までも）を分子レベルで解明することに
よって健やかな脳を育む
・精神疾患・発達障害を引き起こすシナプスでの異常を解明することによって、新しい根源的な診断法・
治療法に繋げる
- ・神経細胞死が起きる前に、シナプスレベルで介入することによる認知症の進行を阻止する
- ・iPS細胞由来神経細胞移植による再生医学において、シナプス形成を促進させることによって回復を高
- める
より具体的な研究内容については研究室ホームページをご参照ください。
図 人工シナプス形成分子CPTXを用いた「シナプス病」治療法の開発
内因性シナプス形成分子の構造に基づいて設計した人工シナプスオーガナイザーCPTXを小脳失調、アルツハイマー病、脊髄損傷のモデルマウスに投与すると、数日以内にシナプスが形成され、協調運動の改善、学習・記憶機能の回復、麻痺した後ろ足肢の運動機能の回復など、それぞれの病態について著しい改善を導くことができることがわかった。
内因性シナプス形成分子の構造に基づいて設計した人工シナプスオーガナイザーCPTXを小脳失調、アルツハイマー病、脊髄損傷のモデルマウスに投与すると、数日以内にシナプスが形成され、協調運動の改善、学習・記憶機能の回復、麻痺した後ろ足肢の運動機能の回復など、それぞれの病態について著しい改善を導くことができることがわかった。
図 光遺伝学を用いてLTP/LTDに迫る
光刺激によって、狙ったシナプスにおいて急性かつ可逆的にLTP/LTDを直接操作できる光遺伝学的ツールを開発することによって、さまざまな神経回路におけるLTP/LTDと、個体レベルにおける記憶・学習との間の関連性を明らかにすることを目指しています。
光刺激によって、狙ったシナプスにおいて急性かつ可逆的にLTP/LTDを直接操作できる光遺伝学的ツールを開発することによって、さまざまな神経回路におけるLTP/LTDと、個体レベルにおける記憶・学習との間の関連性を明らかにすることを目指しています。
代表論文
- Nozawa K, Sogabe T, Hayashi A, Motohashi J, Miura E, Arai I, Yuzaki M*. In vivo nanoscopic landscape of neurexin ligands underlying anterograde synapse specification. Neuron, in press.
- Suzuki K, Elegheert J, Song I,…,Dityatev A*, Aricescu AR*, Yuzaki M**. A synthetic synaptic organizer protein restores glutamatergic neuronal circuits. Science 369:eabb4853, 2020.
- Ibata K, Kono M, Narumi S, Motohashi J, Kakegawa W, Kohda K, Yuzaki M*. Activity-dependent secretion of synaptic organizer Cbln1 from lysosomes in granule cell axons. Neuron 102:1184-1198, 2019
- Kakegawa W, Kato A, Narumi S, Miura E, Motohashi J, Takahashi A, Kohda K, Fukazawa Y, Yuzaki M*, Matsuda S. Optogenetic control of synaptic AMPA receptor endocytosis reveals roles of LTD in motor learning. Neuron 99:985-998, 2018.
- Elegheert J, Kakegawa W, Clay JE,..,Mitakidis N, Motohashi J, Chang VT, Siebold C, Greger IH, Nakagawa T, Yuzaki M*, Aricescu AR*. Structural basis for integration of GluD receptors within synaptic organizer complexes. Science 353:295-299, 2016.
- Matsuda K, Budisantoso T,..,Konno K, Uchigashima M, Abe M, Watanabe I, Kano M, Watanabe M, Sakimura K, Aricescu AR, Yuzaki M*. Trans-synaptic modulation of kainate receptor functions by C1q-like proteins. Neuron 90:752-767, 2016.
- Kakegawa W, Mitakidis N, Miura E,…, Nagao S, Muramatsu SI, Watanabe M, Sakimura K, Aricescu AR, Yuzaki M*. Anterograde C1ql1 signaling is required in order to determine and maintain a single-winner climbing fiber in the mouse cerebellum. Neuron 85:316-329, 2015.
- Ito-Ishida A, Miyazaki T, Miura E, Matsuda K, Watanabe M, Yuzaki M*, Okabe S*. Presynaptically released Cbln1 induces dynamic axonal structural changes by interacting with GluD2 during cerebellar synapse formation. Neuron 76: 549-564, 2012.
- Unoki T, Matsuda S, Kakegawa W,…, Kohda K, Suzuki A, Funakoshi Y, Hasegawa H, Yuzaki M*, Kanaho Y*. NMDA receptor-mediated PIP5K activation to produce PI(4,5)P2 is essential for AMPA receptor endocytosis during LTD. Neuron 73:135-148, 2012.
- Kakegawa W, Miyoshi Y, Hamase, K,…, Matsuda K, Kohda K, Emi K, Motohashi J, Konno R, Zaitsu K, Yuzaki M*. D-Serine regulates cerebellar LTD and motor coordination through the delta2 glutamate receptor. Nature Neurosci 14:603-611, 2011.
- Matsuda K, Miura E, Miyzaki T, Kakegawa W, Emi K, Narumi S, Fukazawa Y, Ito-Ishida A, Kondo T, Shigemoto R, Watanabe M, Yuzaki M*. Cbln1 is a ligand for an orphan glutamate receptor δ2, a bidirectional synapse organizer. Science 328:363-368, 2010.
- Matsuda S, Miura E, Matsuda K, Kakegawa W, Kohda K, Watanabe M, Yuzaki M*. Accumulation of AMPA Receptors in Autophagosomes in Neuronal Axons Lacking Adaptor Protein AP-4. Neuron 57:1-16, 2008.
- Hirai H, Pang Z, Bao D, Miyazaki T, Li L, Miura E, Parris J, Rong Y, Watanabe W, Yuzaki M*, Morgan JI*. Cbln1 is essential for synaptic integrity and plasticity in the cerebellum. Nature Neurosci 8:1534-1541, 2005.
- Hirai H, Launey T, Mikawa S, Torashima T, Yanagihara D, Kasaura T, Miyamoto A, Yuzaki M. New role of δ2-glutamate receptors in AMPA receptor trafficking and cerebellar function. Nature Neurosci 6:869-876, 2003.
- Kohda K, Wang Y, Yuzaki M*. Mutation of a glutamate receptor motif reveals its role in gating and δ2 receptor channel properties. Nature Neurosci 3:315-322, 2000.
論文指導資格の有無
修士、博士
