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医学研究科委員
研究者プロフィール

柚﨑 通介Michisuke Yuzaki

生理学教室
教授

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学位

1983年 情報処理技術者資格取得
1985年 医師免許取得
1985年 ECFMG(米国海外医学部卒業認定資格)取得
1993年 医学博士(自治医科大学)

主な研究領域

記憶・学習、シナプス可塑性、シナプス形成、小胞輸送、神経細胞死

略歴

1985年3月 自治医科大学医学部卒業
1985-1989年 大阪府立総合医療センター・大阪府衛生部・技官
1989-1993年 自治医科大学大学院博士課程
1992-1993年 日本学術振興会・特別研究員
1993-1995年 米国ロッシュ分子生物学研究所・HFSP長期海外研究員
1995-2002年 米国セントジュード小児研究病院・助教授
2002-2003年 米国セントジュード小児研究病院・准教授
2003年- 慶應義塾大学医学部・生理学教室教授

受賞・特許

2013年4月 文部科学省 文部科学大臣 科学技術賞
2012年6月 公益信託 時実利彦記念脳研究助成基金 時実利彦記念賞
2005年 北里賞

研究内容

発達期に完成した神経回路網が、成人期以後においても神経活動に伴って形態的に変化することが近年明らかになってきました。この過程こそが、長期に持続する記憶・学習の本体であると考えられていますが、その分子的メカニズムについては未だに 不明な点が多く残されています。
小脳はピアノを弾く、テニスをするなどといった運動や手続きに関連した記憶・学習の獲得に必須です。小脳における学習は、直接運動の変化として観察しやすいことから、記憶・学習分子機構を研究するためのモデルとして優れています。小脳には顆粒細胞という神経細胞があり、その軸索である平行線維は小脳プルキンエ細胞とシナプス結合します。このシナプスにおける可塑性(結合強度の変化)が長期間続く現象を長期抑圧(LTD)と呼び、小脳における記憶・学習の実体であると考えられています。さらにより長期の記憶・学習にはやはりシナプスの形態変化が伴うと考えられています。私たちの研究室では小脳をモデルとして、機能的なシナプス可塑性から形態的なシナプス変化を制御する分子機構を解明することを目標としています。
私たちが近年、世界に先駆けて発見したCbln1(シービーエルエヌワン)は、小脳顆粒細胞より分泌される分子です。Cbln1を欠損するマウスでは平行線維—プルキンエ細胞シナプス数が激減するとともに、LTDが欠損します。すなわち、Cbln1は機能的なシナプス可塑性と形態的なシナプス変化をともに制御するユニークな分子です。さらに、Cbln1は成熟脳に投与することにより1-2日以内にシナプス形成を誘導する力を持つ点でも特異な分子です。Cbln1や、Cbln1が属するC1qファミリーの類縁分子(Cbln1-Cbln4, C1QL1-C1QL4)は小脳以外にも、大脳皮質や海馬などのさまざまなシナプスに特徴的なパターンで発現することも分かってきました。そこで、これらの分子群の機能を明らかにし、異なったシナプスにおける動作原理を比較することにより、普遍的な新しいシナプス形成・維持原理に迫っていくことができると期待されます。また、これらの分子群の制御によってシナプス形成・維持過程を外的に修飾できることから、加齢によるシナプス減少などのヒトの病態を視野に入れた臨床応用に繋がる可能性があり、超高齢社会を迎えた現代社会の要請にも応えることができると 考えています。

図 Cbln1のシナプス形成作用の応用可能性
Cbln1遺伝子欠損マウス、老化マウスなど平行線維シナプス低形成を伴う小脳失調症に対してCbln1を小脳くも膜下腔に投与することによって症状を軽減させる。

代表論文

  1. Matsuda, K., Miura, E., Miyzaki, T., Kakegawa, W., Emi, K., Narumi, S., Fukazawa, Y., Ito-Ishida, A., Kondo, T., Shigemoto, R., Watanabe, M., Yuzaki, M. Cbln1 is a ligand for an orphan glutamate receptor δ2, a bidirectional synapse organizer. Science, 328, 363-368, 2010.
  2. Matsuda, S., Miura, E., Matsuda, K., Kakegawa, W., Kohda, K., Watanabe, M., Yuzaki, M. Accumulation of AMPA Receptors in Autophagosomes in Neuronal Axons Lacking Adaptor Protein AP-4. Neuron, 57, 1-16, 2008.
  3. Hirai, H., Pang, Z., Bao, D., Miyazaki, T., Li, L., Miura, E., Parris, J., Rong, Y., Watanabe, W., Yuzaki, M.*, Morgan, JI: Cbln1 is essential for synaptic integrity and plasticity in the cerebellum. Nature Neurosci., 8, 1534-1541, 2005. (*corresponding author)
  4. Hirai, H., Launey, T., Mikawa, S., Torashima, T., Yanagihara, D., Kasaura, T., Miyamoto, A., Yuzaki, M. New role of δ2-glutamate receptors in AMPA receptor trafficking and cerebellar function. Nature Neurosci., 6, 869-876, 2003.
  5. Kohda, K., Wang, Y., Yuzaki, M. Mutation of a glutamate receptor motif reveals its role in gating and δ2 receptor channel properties. Nature Neurosci., 3, 315-322, 2000.

論文指導資格の有無

修士、博士

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