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研究者プロフィール

仲嶋 一範Kazunori Nakajima

解剖学教室
教授

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学位

博士(医学)

主な研究領域

大脳皮質の発生機構、神経細胞の移動と配置の制御機構、神経回路形成

略歴

1988年 慶應義塾大学医学部卒業
1990年 慶應義塾大学病院内科研修修了
1994年 大阪大学大学院医学研究科博士課程修了
1994年 日本学術振興会特別研究員(PD)
1995年 理化学研究所筑波研究センター分子神経生物学研究室研究員
1996年 米国聖ジュード小児研究病院発生神経生物学部客員研究員(兼任)
1998年 東京慈恵会医科大学DNA医学研究所分子神経生物学研究部門長・講師
1998年 東京慈恵会医科大学DNA医学研究所分子神経生物学研究部門長・講師
1999年 科学技術振興事業団さきがけ研究21研究員(兼任)
2001年 東京慈恵会医科大学DNA医学研究所分子神経生物学研究部門長・助教授
2002年 慶應義塾大学医学部解剖学教室教授、東京慈恵会医科大学客員教授

研究内容

 私たちの脳の神経細胞は、ごく限られた特定の部位で誕生し、その後長い距離を移動して最終配置部位へと到達します。そこでは、細胞の誕生時期や形態、線維連絡様式などの共通の特徴を持った細胞同士が集合して、複雑な回路網を形成するための構造的基盤を形作っていきます。この整然とした配置が発生過程で乱れてしまうと、構成要素としての細胞はすべて揃っていても、多細胞システムとしての脳の機能は異常になってしまい、実際に多くの精神疾患の背景に微細な脳の構築異常が存在している可能性が指摘されています。
 様々な高次脳機能を担い、進化の最高傑作とも言われる大脳皮質では、興奮性神経細胞の多くは脳室面近く(脳の深部)で誕生し、脳表面の辺縁帯直下まで放射状に移動してその移動を終えます。新しく産まれた後輩の神経細胞は、先輩の神経細胞を追い越して辺縁帯直下に至る過程を繰り返すため、早生まれの神経細胞ほど最終的により深層に、遅生まれの神経細胞ほどより浅層に配置されることになります("inside-out"様式)。その結果、最終的には脳表面に平行な見事な多層構造が形成されます。
 一方、大脳皮質の抑制性神経細胞の多くは、皮質(外套)内ではなく腹側の基底核原基と呼ばれる部位で誕生し、脳表面に平行に皮質に進入することが知られています。興味深いことに、これらも多くは皮質内においては誕生日に依存して"inside-out"様式で各層に配置されます。脳のネットワークが正常に機能するためには、興奮性神経細胞と抑制性神経細胞とがバランス良く配置されることが
極めて重要で、それが崩れてしまうと、例えばてんかんなどを引き起こす原因にもなります。
 私たちは、大脳皮質を主な対象として、個々の細胞たちが細胞分裂によって誕生した後に目的地に向かって移動し、さらに機能的な回路網を作っていく形作りのドラマをつぶさに観察しています。そして、その背後に動いているメカニズムを分子・細胞レベルで明らかにすることを目指して研究を行っています。
 具体的には、脳の細胞が最終目的地に向けて移動する過程が、周囲の構造や細胞外基質等との相互作用を通じていかなる機構で制御されているのかを、移動細胞内在的なしくみと細胞外の構造やシグナルとの連携という視点で明らかにしたいと考えています。また、移動を終えた神経細胞たちが整然と「意味のある」層構造や線維連絡を形成していく過程が、細胞外分子や他の細胞との相互作用等を通していかにして再現性良く達成されるのかを解明することを目指しています。

上図.リーリンによる「ミニ皮質」の誘導
リーリンが欠損したマウスは、大脳皮質の層構造が全体として「逆転」してしまう。つまり、リーリンは神経細胞たちを整然と「正しく」並べる機能を持っている。
 そこで、リーリンを発生期大脳皮質の本来と違う場所に強制発現させたところ、まず早生まれの神経細胞(模式図では緑色)が突起を中心に凝集し始めた(1、2)。次に、後続の遅生まれ神経細胞(模式図ではピンク色)が早生まれ神経細胞を乗り越えて凝集塊の中心近くに向かって進入する(4、5)と同時に、早生まれ神経細胞は突起を中心付近に向けたまま細胞体が"退いて"凝集塊の周囲へと移動した(3)。その結果、「ミニ皮質」とも言えるような"inside-out"構造の凝集塊が、異所的リーリンを囲むようにできあがった(6)。

代表論文

  1. 1. Reelin transiently promotes N-cadherin-dependent neuronal adhesion during mouse cortical development.
    Yuki Matsunaga, Mariko Noda, Hideki Murakawa, Kanehiro Hayashi, Arata Nagasaka, Seika Inoue, Takaki Miyata, Takashi Miura, Ken-ichiro Kubo, and Kazunori Nakajima
    Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 114 (8), 2048-2053 (2017).
  2. Mutually repressive interaction between Brn1/2 and Rorb contributes to establishment of neocortical layer 2/3 and layer 4.
    Koji Oishi, Michihiko Aramaki, and Kazunori Nakajima
    Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 113 (12), 3371-3376 (2016).
  3. Identity of neocortical layer 4 neurons is specified through correct positioning into the cortex.
    Koji Oishi, Nao Nakagawa, Kashiko Tachikawa, Shinji Sasaki, Michihiko Aramaki, Shinji Hirano, Nobuhiko Yamamoto, Yumiko Yoshimura, and Kazunori Nakajima
    eLife, 5, e10907 (2016).
  4. The COUP-TFII/Neuropilin-2 is a molecular switch steering diencephalon-derived GABAergic neurons in the developing mouse brain.
    Shigeaki Kanatani, Takao Honda, Michihiko Aramaki, Kanehiro Hayashi, Ken-ichiro Kubo, Mami Ishida, Daisuke H. Tanaka, Takeshi Kawauchi, Katsutoshi Sekine, Sayaka Kusuzawa, Takahiko Kawasaki, Tatsumi Hirata, Hidenori Tabata, Per Uhlén, and Kazunori Nakajima
    Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 112 (36), E4985-94 (2015).
  5. Reelin controls neuronal positioning by promoting cell-matrix adhesion via inside-out activation of integrin α5β1.
    Katsutoshi Sekine, Takeshi Kawauchi, Ken-ichiro Kubo, Takao Honda,Joachim Herz, Mitsuharu Hattori, Tatsuo Kinashi, and Kazunori Nakajima
    Neuron, 76 (2), 353-369 (2012).

論文指導資格の有無

修士、博士

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