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松崎有未　(まつざきゆみ)

GCOE研究テーマ（役割分担）と研究計画

組織幹細胞の分離・移植による疾患治療モデル開発

幹細胞を用いた細胞移植治療を開発するためには、疾患の形成メカニズム、組織修復機序における幹細胞の役割を生物学的に詳細に解明することが必要であり、この発生学的・生物学的現象を再現あるいは模倣するよって、これまで根本的な治療法がなかった疾患に対する治療法の開発の手がかりとなると考えられる。我々はフローサイトメトリーによる細胞分離技術を活用した組織幹細胞分離に関する研究を精力的に行っており、主として生体内各組織中に存在する前駆・幹細胞をその特異抗原を指標にフローサイトメトリーを用いて直接分離する技術の開発に取り組んできた。選択的に分離・同定した成体組織中の幹細胞を材料とし、それぞれの分化能や増殖能等の生物学的特性を調べることによって、幹細胞・前駆細胞・成熟細胞のふるまい（分化の方向性、可塑性、腫瘍化など）をコントロールするメカニズムを理解し、幹細胞から成熟細胞に至るまでの一連の変化を幹細胞システムとしてモデル化する試みを行う。将来的には再生医療の材料としての幹細胞の形質変化（増殖能や分化能の低下や癌化）をモニタリングする基準となるような指針を打ち立てることによって、現在あいまいな理解のままに行われている細胞移植治療を、科学的根拠に裏打ちされた、人為的にコントロール可能かつ安全なものとして行きたいと考えている。

略歴

1981-85年	筑波大学 第一学群 自然学類 数学主専攻
1988-92年	筑波大学 医学専門学群
1994-97年	筑波大学 医学研究科 博士課程 免疫学
1995-97年	日本学術振興会 特別研究員　DC1 (筑波大中内研)
1997年	日本学術振興会 特別研究員　PD　(筑波大中内研)
1998年	Howard Huges Medical Institute, Research Fellow, Department of Hematology, Children's Hospital/Harvard Medical School
1999-01年	Research Fellow, Department of Molecular Medicine, Children's Hospital/Harvard Medical School
2001年-03年	慶應義塾大学 医学部 生理学教室　助手
2004年-	慶應義塾大学 医学部 生理学教室　特別研究助教授
2005年-	慶應義塾大学 医学部 生理学教室　COE特別研究助教授

仕事の内容

コアファシリティー利用者へのコンサルテーション、機器の管理、フローサイトメトリーを利用した移植・再生医療に関連した研究活動、幹細胞生物学を中心としたトレーニングコースの開催、等。

研究分野

造血を中心とした幹細胞の分離とその性状解析
臓器幹細胞を用いた再生医療モデルの確立

参加学会

International Society for Analytical Cytology (ISAC)
日本フローサイトメトリー学会
日本免疫学会
日本血液学会
日本再生医療学会

受賞・特許

1. 2007年7月　三四会賞(北里賞)
2. 特願2007-231298　ヒト間葉系幹細胞濃縮方法
   松崎有未、馬渕洋、森川暁、岡野栄之
   学校法人慶應義塾　平成19年9月6日出願
3. 特願2006-022875　新規組織幹細胞
   丸山哲夫、小野政徳、吉村泰典、松崎有未、岡野栄之
   学校法人慶應義塾　平成18年1月31日出願
4. 特願2005-332113　動物モデルとその作製方法
   丸山哲夫、升田博隆、吉村泰典、岡野ジェームス洋尚、岡野栄之、松崎有未
   学校法人慶應義塾　平成17年11月16日出願

特記事項

平成18年より　日本フローサイトメトリー学会評議員
平成20年より　日本フローサイトメトリー学会理事

研究協力者

佐藤悦子(COE PD)
馬渕　洋(COE RA)
森川　暁(COE RA)
Lawrence Lein(COE RA)
新部邦透(COE RA)
升田博隆(慶應義塾大学医学部産婦人科学教室)

これまでの研究成果

神経堤幹細胞

胎生期において、神経堤細胞は体中の組織へ遊走し多種多彩な細胞へ分化するが、より未分化な神経堤幹細胞が成体にいたるまで各組織に潜伏していると考えられている。われわれは神経堤細胞を特異的に標識するP0-Cre/Floxed-EGFPマウスを使い、フローサイトメトリーを用いて、これまで報告のない骨髄から神経堤幹細胞を予期的に回収し、後根神経節(DRG)および皮膚由来神経堤幹細胞を加えてその特性を比較検討した。GFP陽性の神経堤細胞は胎生期において、造血の場であるAGM領域に集積しており、さらに血中や肝臓にも存在していたことから、神経堤幹細胞は造血幹細胞と同様に、AGMを通り血流に乗って骨髄へ到達する可能性が示唆された。GFP陽性細胞は成体骨髄にも存在しており、DRGおよび皮膚を加えた各組織由来GFP陽性細胞を回収すると、培養によって増殖能を示す細胞塊の形成を認めた。得られた細胞塊からニューロン、グリア、筋線維芽細胞の3系統への分化能は、DRGにおいて74.6％であるのに対し、骨髄では3.3%であったが、骨髄にも神経堤幹細胞が存在することが明らかになった。神経系の細胞を生み出す幹細胞が骨髄に存在することは過去に多数報告されているが、その発生学的起源は不明であり、骨髄由来の神経堤幹細胞の存在を証明できたことで、これまで胚葉転換と言われていた現象を合理的に説明できると考えられた。
Nagoshi et al. Cell Stem Cell. 2(4):392-403, 2008

ヒト生殖組織幹細胞

妊娠時に子宮は劇的な増大を示すことから、その主な構成組織である子宮平滑筋においても組織幹細胞の存在が示唆される。そこで様々な器官・組織に存在し、組織幹細胞活性を示すside population細胞 (SP)の分離法を利用して、その細胞特性と妊娠子宮における役割を明らかにする試みを行った。子宮摘出患者の同意を得て正常子宮筋層を採取し，子宮筋SP （myometrial SP: myoSP）をFACSにて分離後、myoSPの多分化能について，骨・脂肪細胞分化マーカー発現とALP活性・Oil red O染色をそれぞれ指標に骨・脂肪細胞への分化誘導を in vitroで行うとともに、重度免疫不全マウスへ移植実験を行った。その結果、myoSPは in vitroで骨・脂肪細胞へ分化するとともに、in vivoでは平滑筋様の組織を構築した。妊娠時，再構築された子宮筋組織においてオキシトシン受容体の発現が認められた。以上により、myoSPは組織幹細胞特性である多分化能および自己組織構築能を有するのみならず，妊娠子宮の機能発現に寄与する可能性が示された。
Masuda et al. Proc Natl Acad Sci U S A 104(6):1925-30, 2007, Ono et al. 2007 Proc Natl Acad Sci U S A. 104(47):18700-5, 2007.

COE内共同研究

• 角膜由来上皮・内皮幹細胞および神経堤幹細胞に関する研究(慶應義塾大学眼科学教室)
• 虚血性疾患心筋再生を担う幹細胞に関する研究(慶應義塾大学(坂口光洋記念講座)再生医学教室)
• ヒト子宮筋および子宮内膜由来幹細胞に関する研究(慶應義塾大学産婦人科学教室)
• マウス各組織中に存在する神経堤幹細胞の分離とその性状解析(慶應義塾大学整形外科学教室)
• 免疫不全動物を用いたヒト組織幹細胞移植研究(実験動物中央研究所)

代表論文

1. Matsuzaki Y, Kinjo K, Mulligan RC, Okano H. Unexpectedly efficient homing capacity of purified murine hematopoietic stem cells. Immunity. Jan; 20(1):87-93, 2004.
2. Masuda H, Maruyama T, Hiratsu E, Yamane J, Iwanami A, Nagashima T, Ono M, Miyoshi H, Okano HJ, Ito M, Tamaoki N, Nomura T, Okano H, Matsuzaki Y, Yoshimura Y. Noninvasive and real-time assessment of reconstructed functional human endometrium in NOD/SCID/gammac null immunodeficient mice. Proc Natl Acad Sci U S A. Feb 6; 104(6):1925-30, 2007.
3. Ono M., Maruyama T., Masuda H., Kajitani T., Nagashima T., Arase Toru., Ito M., Ohta K., Uchida H., Asada H., Yoshimura Y., Okano H., Matsuzaki Y. Side population in human uterine myometrium displays phenotypic and functional characteristics of myometrial stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A. Nov 20; 104(47):18700-5, 2007.
4. Nagoshi N, Shibata S, Kubota Y, Nakamura M, Nagai Y, Satoh E, Morikawa S, Okada Y, Mabuchi Y, Katoh H, Okada S, Fukuda K, Suda T, Matsuzaki Y, Toyama Y, Okano H. Ontogeny and multipotency of neural crest-derived stem cells in mouse bone marrow, dorsal root ganglia, and whisker pad. Cell Stem Cell. Apr 10; 2(4): 392-403, 2008.
5. Morikawa S, Mabuchi Y, Niibe K, Suzuki S, Nagoshi N, Sunabori , Shimmura S, Nagai Y, Nakagawa T, Okano H, Matsuzaki Y. Development of mesenchymal stem cells partially originate from the neural crest. BBRC Feb 20; 379(4): 1114-9, 2009.