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小安重夫　(こやすしげお)

GCOE研究テーマ（役割分担）と研究計画

サブグループテーマ「炎症・免疫制御と組織再生」

小安グループテーマ「樹状細胞を介した炎症制御の開発」

本研究グループにおいては、免疫系の理解から炎症の制御を目指しており、特に樹状細胞に注目している。抗原（外来抗原のみならず自己抗原も含む）に対して適切な免疫反応が誘導されることが個体の恒常性の維持に重要であり、過剰な免疫反応はアレルギー、自己免疫疾患、炎症性疾患などを誘発し、不全は感染症につながる。炎症反応は獲得免疫反応のエフェクターT細胞の機能によって、Th1型、Th2型，Th17型などいくつかに分類される。免疫系の恒常性の維持にはこれらの炎症反応を抑制する制御性T細胞が重要な機能を持つ。
樹状細胞は抗原をT細胞に提示するとともに様々なサイトカインを発現することで上記の様々な獲得免疫反応の起動に必須の枠割りを果たすのみならず、初期の自然免疫反応においても様々なサイトカインの発現を介して重要な役割を果たす。本GCOEにおいても我々が長年にわたって研究を進めてきた脂質リン酸化酵素であるフォスフォイノシタイド３キナーゼ（PI3K）や細胞内レドックスを介した樹状細胞の機能制御研究を推進し、自然免疫、獲得免疫のさまざまな局面で樹状細胞を介した炎症制御法の開発を目指す。

略歴

1978年	東京大学理学部生物化学科卒、同大学院（岡田吉美教授）
1981年	（財）東京都臨床医学研究所（細胞生物学研究部：矢原一郎部長）研究員
1988年-1995年	ハーバードメディカルスクール、ダナ・ファーバー癌研究所（Laboratory of Immunobiology：Ellis L. Reinherz 教授）においてポストドクトラルフェロー、助手、助教授、准教授
1995年より	慶應義塾大学医学部教授（微生物学・免疫学教室）
2002年より	科学技術振興事業団CREST研究者を兼務

学会活動

日本免疫学会　理事　会計幹事
日本生化学会　評議員
日本細胞生物学会　評議員
日本分子生物学会
日本癌学会
日本細菌学会
American Association of Immunologists
American Society for Microbiology
国際免疫学連合（Intrenational Union of Immunological Societies）財務委員

著書

小安重夫編：「免疫学集中マスター」羊土社　2005年
小安重夫編：「免疫学最新イラストレイテッド」羊土社　2003年
岡田益吉、小安重夫、高橋浩士、高橋迪雄：基礎分子生物学シリーズ４「個体」朝倉書店　2003年
小安重夫編：わかる実験医学シリーズ「免疫学がわかる」羊土社　2000年
小安重夫：羊土社バイオサイエンスシリーズ「新Ｔ細胞のイムノバイオロジー」羊土社　1999年
小安重夫：ひつじ科学ブックス「免疫学はおもしろい」羊土社　1997年

受賞・特許

1. 出願番号：特願2006-313217（PCT/JP2007/072102）
   発明者：小安重夫、永井重徳、笹川千尋、三室仁美
   発明の名称：「キャリア」
   出願人：慶應義塾
   出願日： 2006/11/20、2007/11/14（PCT）
2. 出願番号：特願2006-189417号（米国＃11／822,664）
   発明者：小安重夫、大谷真志、笹川千尋、吉田整
   発明の名称：「PI３キナーゼ依存性炎症性サイトカイン合成阻害剤及び阻害方法」
   出願人：慶應義塾
   出願日： 2006/7/10（米国2006/7/9）
3. 出願番号：特願2005-362523号
   発明者：小安重夫、笹川千尋、吉田整
   発明の名称：「PI3キナーゼの阻害剤及びその利用」
   出願人：慶應義塾
   出願日： 2005/12/15

研究分野

小安研究室（ホームページhttp://www.koyasu.umin.ne.jp/）では主に免疫学の研究をしています。感染免疫、自己免疫などを興味の中心におき、免疫反応の基盤となる原理を探求すべく、遺伝学や分子細胞生物学的手法を駆使しています。科学は楽しいものです。二番煎じではなく、ユニークで新しいことを発見する楽しみを追及しています。それがやがて応用につながれば最高です。
小安重夫教授、松田達志専任講師、永井重徳助手、そして最近加わった藤猪英樹助手を中心にした研究室では以下の４つのテーマについて研究を進めています。

1. 樹状細胞と感染免疫の研究：
   感染微生物は長い進化の過程で宿主との共存をはかる様々な仕組みを獲得してきました。宿主も感染体を除去するための様々な戦略を身に付けてきました。感染体を除去しようとする宿主免疫系とそれに抵抗する感染体、これを見てゆくとそれまで見えてこなかった免疫系の新たな側面が見えてきます。私たちはこれまでに、樹状細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞がγ型インターフェロン（IFN-g）を生産することを発見し、自然免疫系におけるこれらの細胞ならびにこれらの細胞の生産するサイトカインの研究を進めています。
   
   （参考文献）
   Suzue, K., Asai, T., Takeuchi, T. and Koyasu, S. (2003) In vivo role ofIFN-g produced by antigen presenting cells in early host defenseagainst intracellular pathogens. Eur. J. Immunol. 33:2666-2675
   Ohteki, T., Suzue, K., Maki, C., Ota, T., and Koyasu, S. (2001)Critical role of IL-15-IL-15R for antigen-presenting cell functions inthe innate immune response. Nat. Immunol. 2:1138-1143
   Fukao, T., Frucht, D. M., Yap, G., Gadina, M., O'Shea, J. J. andKoyasu, S. (2001) Inducible expression of Stat4 in dendritic cells andmacrophages and its critical role in innate and adaptive immuneresponses. J. Immunol. 166:4446-4455
   Fukao, T. and Koyasu, S. (2000) Expression of functional IL-2 receptorson mature splenic dendritic cells. Eur. J. Immunol. 30:1453-1457Fukao, T., Matsuda, S. and Koyasu, S. (2000) Synergistic effects ofIL-4 and IL-18 on IL-12 dependent interferon-g production by dendriticcells. J. Immunol. 164:64-71
   Ohteki, T., Fukao, T., Suzue, K., Maki, C., Ito, M., Nakamura, M. andKoyasu, S. (1999) Interleukin-12 dependent interferon-g production byCD8a+ lymphoid dendritic cells. J. Exp. Med. 189:1981-1986
   
   
2. 細胞内シグナル伝達系の研究：
   免疫担当細胞は外界からの刺激を抗原受容体を介して細胞内へ、そして核へとシグナルを伝え、新たな遺伝子発現や機能発現を行います。私たちはこの細胞内シグナル伝達機構を研究しています。特にMAPキナーゼと呼ばれるリン酸化酵素に注目した研究を進め、免疫抑制剤として知られるサイクロスポリンAや FK506がこれまで良く知られたカルシニューリンという脱リン酸化酵素以外にMAPキナーゼ系も標的にすることなどを明らかにしてきました。この分野の仕事に関しては学内外の多くの研究室との共同研究も行っています。
   
   （参考文献）
   Matsuda, S., Miwa, Y., Hirata, Y., Minowa, A., Tanaka, J., Nishida, E.and Koyasu, S. (2004) Negative feedback loop in T cell activationthrough MAPK-catalyzed threonine phosphorylation of LAT. EMBO J.23:2577-2585.
   Matsuda, S. and Koyasu, S. (2003) Regulation of MAPK signaling pathwaysthrough immunophilin-ligand complex. Curr. Top. Med. Chem. 3:1358-1367
   Matsuda, S., Shibasaki, F., Takehana, K., Mori, H, Nishida, E. andKoyasu, S. (2000) Two distinct action mechanisms of immunophilin-ligandcomplexes for the blockade of T cell activation. EMBO Rep. 1:428-434
   Tsuchihashi, N., Matsuda, S., Reinherz, E. L. and Koyasu, S. (2000) TwoYxxL segments of a single immunoreceptor tyrosine-based activationmotif in the CD3z molecule differentially activate calcium mobilizationand mitogen-activated protein kinase family pathways. Eur. J. Immunol.30:1785-1793
   Ueno, H., Matsuda, S., Katamura, K., Mayumi, M. and Koyasu, S. (2000)ZAP70 is required for calcium mobilization but is dispensable for MAPKsuperfamily activation in human T cells stimulated via CD2. Eur. J.Immunol. 30:71-76
   Matsuda, S., Suzuki-Fujimoto, T., Minowa, A., Ueno, H., Katamura, K.and Koyasu, S. (1999) Temperature-sensitive ZAP70 mutants degradingthrough a proteasome-independent pathway: restoration of a kinasedomain mutant by Cdc37. J. Biol. Chem. 274:34515-34518
   Matsuda, S., Minowa, A., Suzuki, S. and Koyasu, S. (1999) Differentialactivation of JNK and p38 pathways during FTY720 induced apoptosis of Tlymphocytes that is suppressed by ERK pathway. J. Immunol. 162:3321-3326
   
   
3. 免疫系におけるPI3キナーゼの機能：
   シグナル伝達系の研究の中から、別途重要なテーマとしてフォスフォイノシタイド３キナーゼ（PI3K）の研究を取り上げています。PI3Kは細胞膜中のイノシトールリン脂質をリン酸化する酵素ですが、その反応産物であるフォスファチジルイノシトールリン酸は様々な生物活性を持つセカンドメッセンジャーとして機能します。小安研究室では免疫系におけるPI3Kの機能に注目して研究を進めています。そのために、クラスIAとよばれるファミリーのPI3Kの制御サブユニットであるp85aのノックアウトマウスを用いた研究を行っています。これまでに、クラスIA-PI3KがB細胞やマスト細胞分化や機能、樹状細胞の機能などに重要であることを明らかにしてきました。この研究テーマは細胞内情報伝達と感染免疫をつなぐ研究ともいえます。
   
   （参考文献）
   Suzuki, H., Matsuda, S., Terauchi, Y., Fujiwara, M., Ohteki, T., Asano,T., Behrens, T. W., Kouro, T., Takatsu, K., Kadowaki, T. and Koyasu, S.(2003) PI3K and Btk differentially regulate B cell antigen receptormediated signal transduction. Nat. Immunol. 4:280-286
   Fukao, T., Tanabe, M., Terauchi, Y., Ota, T., Matsuda, S., Asano, T.,Kadowaki, T., Takeuchi, T. and Koyasu, S. (2002) PI3K-mediated negativefeedback regulation of IL-12 production in dendritic cells. Nat.Immunol.3:875-881
   Fukao, T., Yamada, T., Tanabe, M., Terauchi, Y., Ota, T., Takayama, T.,Asano, T., Takeuchi, T., Kadowaki, T., Hata, J. and Koyasu, S. (2002)Selective loss of gastrointestinal mast cells and impaired immunity inPI3K-deficient mice. Nat. Immunol. 3:295-304
   Suzuki, H., Terauchi, Y. Fujiwara, M., Aizawa, S., Yazaki, Y., KadowakiT. and Koyasu, S. (1999) Xid-like immunodeficiency in mice withdisruption of the p85a subunit of phosphoinositide 3-kinase. Science283:390-392
   
   
4. 自己免疫疾患研究：
   免疫系の一つの特徴は自己に反応しないという自己寛容の機構です。自己寛容が破綻すると自己免疫疾患を発症します。小安研究室では皮膚科学教室の天谷雅行教授と協力して、自己免疫疾患モデルマウスの開発や自己寛容の獲得と破綻の分子機構を研究しています。特に、皮膚の角化細胞の接着分子に対する自己抗体が原因の自己免疫疾患である天疱瘡のモデルマウスを用いてＢ細胞における自己寛容の分子機構の研究を進めています。
   
   （参考文献）
   Ota, T., Aoki-Ota, M., Tsunoda, K., Shimoda, K., Nishikawa, T., Amagai,M. and Koyasu, S. (2004) Auto-reactive B cells against peripheralantigen, desmoglein 3, escape from tolerance mechanism. Int. Immunol.16:1487-1495
   Tsunoda, K., Ota, T., Suzuki, H., Ohyama, M., Nagai, T., Nishikawa, T.,Amagai, M. and Koyasu, S. (2002) Pathogenic autoantibody productionrequires loss of tolerance against desmoglein 3 in both T and B cellsin experimental pemphigus vulgaris. Eur. J. Immunol. 32:627-633
   Amagai, M., Tsunoda, K., Suzuki, H., Nishifuji, K., Koyasu, S. andNishikawa, T. (2000) Use of autoantigen knockout mice to develop anactive autoimmune disease model. J. Clin. Invest. 105:625-631
   
   
5. 抗原提示の分子機構：
   医学生物学研究所の矢原一郎所長のグループと共同で慶應リサーチパークに研究室を開き、樹状細胞による抗原提示機構に関する研究を進めています。
   
   （参考文献）
   Imai, J., Hasegawa, H., Maruya, M., Koyasu, S., and Yahara, I. (2005)Exogenous antigens are processed through the endoplasmicreticulum-associated degradation (ERAD) in cross-presentation bydendritic cells. Int. Immunol. 17:45-53.
   
   加藤真吾助手のグループではHIVの研究を進めています。
6. HIVの薬剤耐性の分子機構：
   エイズの原因ウイルスであるHIVに対する多くの薬剤が開発されていますが、いずれもウイルスゲノムの変異によって耐性を獲得します。生体内における薬剤とウイルスの相互作用を理解することによって新しい抗ウイルス薬開発に繋げるべく、その基礎となる研究を進めています。
   
   （参考文献）
   Kato, S., Saito, Y., Tanaka, R., Hiraishi, Y., Kitamura, N., Matsumoto,T., Hanafusa, H., Kamakura, M., Ikeda, Y. and Negishi, M. (2003)Differential prevalence of HIV-1 subtype B and CRF01_AE among differentsexual transmission groups in Tokyo, Japan, as revealed bysubtype-specific PCR. AIDS Res. Hum. Retrovirus 19:1057-1063
   Kato, S., Hiraishi, Y., Nishimura, N., Sugita, T., Tomihama, M. andTakano, T. (1998) A plaque hybridization assay for quantifying andcloning infectious human immunodeficiency virus type 1 virions. J.Viol. Methods 72:1-7

研究協力者

大谷真志（COE PD）
白木文子（COE-RAからResearch Fellow, Harvard Medical School）
大林邦衣（COE-RAから京都大学大学院医学研究科、研究員）
茂呂和世（COE-RAから慶應義塾大学医学部特別研究助教）
吉澤彰宏（COE-RAから慶應義塾大学医学部内科学教室）
横山知明（COE-RAから慶應義塾大学医学部皮膚科学教室）
林俊行（COE RA）
千葉紗由利（COE RA）

これまでの研究成果

1. 樹状細胞（DC）の機能的分化にIL-15/IL-15受容体系を中心としたサイトカインのカスケードが重要であることを示した。IL-15は血球系の細胞以外にも上皮細胞などが発現するが、細菌感染における炎症やショックの誘導にはDC由来のIL-15が重要であることを示した。
2. ＤＣが発現するIL-12はTh1反応の起動に重要な役割を果たすが、 PI3KがIL-12の生産を負に制御することを示した。PI3Kの下流を精査し、mTORがIL-12の発現を負に制御し、GSK3βがIL-12発現を正に制御することを示した。さらに、GSK3βの阻害がTh1反応を抑制し、逆にmTOR経路の阻害でTh1反応を亢進できることを示した。
3. DCの酸化還元状態や酸素分圧がサイトカインバランスに大きな影響を与えること、低酸素分圧ではDCからのIL-12の発現が減弱し逆にIL-10の発現は亢進することを示した。

COE内共同研究

• 尋常生天疱瘡に関する研究（慶應義塾大学医学部皮膚科学教室）
• 自己免疫性心筋炎に関する研究（慶應義塾大学医学部内科学教室、皮膚科学教室）
• 細菌感染による炎症誘導に関する研究（慶應義塾大学医学部病理学教室）

代表論文

1. Ohtani M, Nagai S, Kondo S, Mizuno S, Nakamura K, Tanabe M, Takeuchi T, Matsuda S. and Koyasu S. mTOR and GSK3 differentially regulate LPS-induced IL-12 production in dendritic cells. Blood 112:635-643 (2008).
2. Ohteki T, Tada H, Ishida K, Sato T, Maki C, Yamada T, Hamuro J. and Koyasu S. Essential roles of DC-derived IL-15 as a mediator of inflammatory responses in vivo. J Exp Med. 203:2329-2338 (2006).
3. Suzuki H, Matsuda S, Terauchi Y, Fujiwara M, Ohteki T, Asano T, Behrens TW, Kouro T, Takatsu K, Kadowaki T. and Koyasu S. PI3K and Btk differentially regulate B cell antigen receptor mediated signal transduction. Nat Immunol. 4:280-286 (2003).
4. Fukao T, Tanabe M, Terauchi Y, Ota T, Matsuda S, Asano T, Kadowaki T, Takeuchi T. and Koyasu S. PI3K-mediated negative feedback regulation of IL-12 production in dendritic cells. Nat Immunol.3:875-881 (2002).
5. Ohteki T, Suzue K, Maki C, Ota T, and Koyasu S. Critical role of IL-15-IL-15R for antigen-presenting cell functions in the innate immune response. Nat Immunol. 2:1138-1143 (2001).