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河上裕　(かわかみゆたか)

GCOE研究テーマ（役割分担）と研究計画

本G-COEプログラムでは、がん幹細胞（がん始原細胞）と上皮間葉転換(EMT)がん細胞に焦点を当て、癌細胞集団と免疫防御系との相互作用の細胞分子機構の解明を目指す。がん幹細胞は、化学療法等の治療に抵抗性のために再発の原因になり得る。本研究では、様々な方法を駆使してヒトがん幹細胞の同定やがん幹細胞に発現するがん抗原の同定を試み、がん幹細胞排除による治癒が期待できる治療法の開発を試みる。また、免疫療法による完全寛解導入数年後に再発する症例が存在するので、がん幹細胞は免疫療法にも抵抗性を示す可能性があり、その機序の解明も試みる。がん細胞のEMTは、上皮細胞同士の接着低下と運動浸潤能の亢進により浸潤転移を起こすが、最近、我々は、EMTにより免疫抑制作用が増強して転移が促進される可能性を見いだしており、その分子機構の解明に挑む。さらに、がん組織では、がん細胞と免疫細胞に加えて、各種間質細胞や間葉系幹細胞ががん組織免疫環境の構築に関与しており、間質細胞についても追究する。本研究の成果は、がん細胞や幹細胞の宿主免疫系への影響という生物医学的側面だけでなく、がんの診断や治療法の開発という医療にもつながると考えられる。

これまでの研究成果

私たちは、ヒト癌細胞と多様な免疫細胞のネットワークで構成される免疫防御系との相互作用の解明に取り組んできた。がん免疫療法への臨床応用を目指して、各種ヒトがん抗原を単離同定し、様々なプロトコールで免疫療法を実施評価し、免疫による癌排除に至る各段階の問題点の明確化と、その克服法の開発を進めてきた。その結果、解決すべき大きな課題の一つとして、がん細胞が構築する免疫抑制・免疫抵抗性環境の克服があげられ、その詳細な分子・細胞機構の解明を進めてきた。すでに各種ヒトがん細胞における遺伝子異常・シグナル伝達異常による免疫抑制機構に関して各種知見を得ているが、最近、我々は、不均一な癌細胞集団の中で、がん幹細胞（がん始原細胞）や上皮間葉転換を起こしたがん細胞集団が、免疫学的にもユニークな意味をもつことを見いだしており、今後、これらのがん細胞集団、特に免疫系との相互作用の詳細な研究が重要であると考えている。

代表論文

1. Kawakami Y, Eliyahu S, Delgado CH, Robbins PF, Rivoltini L, Topalian SL, Miki T and Rosenberg SA. Cloning of the gene coding for a shared human melanoma antigen recognized by autologous T cells infiltrating into tumor. Proc Natl Acad Sci USA.91(9):3515-1519,1994
2. Rosenberg SA, Yang J, Schwartzentruber D, Hwu P, Marincola F, Topalian S, Restifo N, Dudley M, Schwarz S, Spiess P, Wunderlich J, Parkhurst M, Kawakami Y, Seipp C, Einhorn J and White D. Immunologic and therapeutic evaluation of a synthetic peptide vaccine for the treatment of patients with metastatic melanoma. Nat Med.4(3):321-327,1998
3. Udagawa M, Kudo-Saito C, Hasegawa G, Yano K, Yamamoto A, Sumimoto H, Yaguchi M, Toda M, Azuma I, Iwai T, Kawakami Y. Enhancement of immunologic tumor regression by intratumoral administration of dendritic cells in combination with cryoablative tumor pretreatment and Bacillus Calmette-Guerin Cell Wall Skeleton Stimulation. Clin Cancer Res.12(24):7465-7475,2006
4. Sumimoto H, Imabayashi F, Iwata T, Kawakami Y. The BRAF-MAPK signaling pathway is essential for cancer immune evasion in human melanoma cells. J Exp Med.203(7):1651-1656,2006
5. Kudo-Saito C, Shirako H,TakeuchiT, KawakamiY, Cancer Metastasis Is Accelerated through Immunosuppression during Snail-Induced EMT of Cancer Cells, Cancer Cell, 15(3):195-206, 2009