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福田恵一　(ふくだけいいち)

GCOE研究テーマ（役割分担）と研究計画

難治性疾患の再生医療の実践

本グループではこれまでにＥＳ細胞を効率的に心筋前駆細胞に分化誘導する因子Nogginを同定した。さらに、心筋前駆細胞から心筋細胞を分化誘導する因子や、分化直後の幼若心筋細胞を細胞分裂させる因子を同定してきた。また、心筋細胞特異的に染色させることが出来る色素を同定し、心筋細胞を分離する技術を開発することにより、奇形腫を形成せずに心筋細胞を効率的に移植することが可能となってきた。本プロジェクトでは、ヒト重症心不全に対し心臓移植にかわる代替治療法として、『ヒトＥＳ細胞を用いた再生心筋細胞移植法』を具現化するための基盤研究および前臨床試験を実施することを計画している。実際には（１）ヒトＥＳ細胞を用いて心筋細胞を大量に生産する技術を確立し、（２）再生心筋細胞と未分化幹細胞・非心筋細胞を分離精製し、奇形腫を伴わない移植技術を確立すること、（３）心疾患のないサル心臓にヒト再生心筋細胞を移植し、移植後の病理変化、奇形腫の有無や催不整脈性等の検討を行うとともに、（４）心筋梗塞作製後の心不全サルの心臓にヒト再生心筋細胞を移植し、臨床応用前の前臨床試験のすべてを網羅することを目標としている。

受賞・特許

1. 福田恵一2003年度　慶應義塾大学医学部　坂口光洋記念医学研究助成賞
2. 福田恵一　2004年度　第30回日本循環器学会・日本心臓財団『佐藤賞』
3. 特願2003-328340　「細胞シートを作製するための支持体をコーティングするための組成物、細胞シート作製用支持体及び細胞シートの製造方法」
   国内　出願中（平成15年9月19日）　（ＰＣＴ国際出願、平成16年3月25日、ＰＣＴ・ＪＰ2004／004161）
   特許出願人　学校法人慶應義塾
   他10件出願

研究協力者

佐野元昭（ブリヂストン寄付講座）
牧野伸司（ブリヂストン寄付講座）
木村謙介（ブリヂストン寄付講座）
家田真樹（循環器内科）
冨田雄一（COE PD）
湯浅慎介（COE PD）
金田るり（COE PD）
吉岡正豊（COE RA）
松村圭祐（COE RA）
下地顕一郎（COE RA）
遠藤仁（COE RA）
田村雄一（COE RA）

これまでの研究成果

本プロジェクトではヒトＥＳ細胞から心筋細胞の効果的誘導法や効率的移植法確立のため、心筋細胞分化誘導シグナルの解析、サル・ヒト胚性幹細胞からの効率的な心筋分化誘導法の開発、移植実験を行ってきた。これまでの段階では、心筋分化誘導の必須な因子の解明により、Nogginや他の液性因子が心筋分化誘導に重要であることを発見した。さらに、サル胚性幹細胞から心筋細胞を効率的に分化誘導する技術や、ヒト胚性幹細胞由来も含めた再生心筋細胞と未分化幹細胞の単離技術の開発に成功した。再生心筋細胞を注射針で移植した際には95％以上の心筋が壊死してしまうことを見出し、独自の方法で細胞シートを簡便に作成する方法を確立した。これをもとにサル再生心筋細胞の細胞シートの作成や、新規の効率的移植方法も確立した。正常心臓弁を維持するための重要な因子を特定し、弁再生へのステップを現実的なものにした。さらに、再生心筋細胞を用いて心臓を再生させる場合交感神経の分布密度を調節することが不整脈を予防するために重要であり、生体ではSema3Aがこれを担っていること、不全心筋では液性因子を介して交感神経が幼若化することを明らかにした。

COE内共同研究

• 虚血性疾患心筋再生を担う幹細胞に関する研究（慶應義塾大学生理学教室）
• 心筋細胞の分化誘導と細胞移植に関する研究（慶應義塾大学循環器内科学教室）
• 心筋細胞のメタボローム解析（慶應義塾大学医化学教室）
• 角膜由来上皮細胞の細胞シート工学（慶應義塾大学眼科学教室）
• 心臓弁膜症発症の分子機序の解明（慶應義塾大学産病理学教室）
• 心臓弁膜症発症の分子機序の解明（慶應義塾大学心臓外科学教室）
• マーモセットES細胞を用いた心筋細胞分化誘導と細胞移植に関する研究（実験動物中央研究所）

代表論文

1. Masaki Ieda, Keiichi Fukuda, Kensuke Kimura, Yasuyo Hisaka, Haruko Kawaguchi, Kouji Shimoda, Eiko Takeshita, Hideyuki Okano, Yukiko Kurihara, Hiroki Kurihara, Junji Ishida, Akiyoshi Fukamizu, Linda Salamone, Howard J. Federoff, Satoshi Ogawa. Endothelin-1 regulates cardiac sympathetic nerve innervation in the rodent heart by controlling nerve growth factor expression. J Clin Invest 113: 1-10, 2004
2. Shinsuke Yuasa, Yuji Itabashi, Uichi Koshimizu, Tomofumi Tanaka, Keijiro Sugimura, Masayoshi Kinoshita, Fumiyuki Hattori, Shin-ichi Fukami, Takuya Shimazaki, Satoshi Ogawa, Hideyuki Okano, Keiichi Fukuda. Transient and strong inhibition of BMP signals by Noggin induces cardiomyocyte differentiation in murine embryonic stem cells. Nature Biotechnology 23: 607-611, 2005
3. Masatoyo Yoshioka, Shinsuke Yuasa, Kensuke Kimura, Naritaka Kimura, Keisuke Matsumura, Takayuki Shiomi, Chisa Shukunami, Yasunori Okada, Makio Mukai, Hankei Shin, Ryohei Yozu,
   Masataka Sata, Satoshi Ogawa, Yuji Hiraki, Keiichi Fukuda. Chondromodulin-I maintains cardiac valvular function by preventing angiogenesis. Nature Medicine 2006;12:1151-1159.
4. Masaki Ieda, Hideaki Kanazawa, Kensuke Kimura, Fumiyuki Hattori, Yasuyo Ieda, Masahiko Taniguchi, Jong-Kook Lee, Itsuo Kodama, Keisuke Matsumura, Yuichi Tomita, Kouji Shimoda,
   Shinji Makino, Motoaki Sano, Satoshi Ogawa, Keiichi Fukuda. Sema3a maintains normal heart rhythm through sympathetic innervation patterning. Nature Medicine 13, 604 - 612 , 2007
5. Satori Tokudome, Motoaki Sano, Ken Shinmura, Tomohiro Matsuhashi, Shintaro Morizane, Hidenori Moriyama, Kayoko Tamaki, Kentaro Hayashida, Hiroki Nakanishi, Noritada Yoshikawa, Noriaki Shimizu, Jin Endo, Takaharu Katayama, Mitsushige Murata, Shinsuke Yuwasa, Ruri Kaneda, Kengo Tomita, Naomi Eguchi, Yoshihiro Urade, Koichiro Asano, Yasunori Utsunomiya, Takeshi Suzuki, Ryo Taguchi, Hirotoshi Tanaka, Keiichi Fukuda. Glucocorticoid protects heart from ischemia-reperfusion injury through activation of lipocalin-type prostaglandin D synthase-derived PGD2 biosynthesis. J Clin Invest 2009　(accepted, in press)